Om den trinitariska problematiken behandlade frågan om Sonens gudomlighet inriktade sig den kristologiska striden på interaktionen mellan det gudomliga och mänskliga i personen Jesus, det vill säga Kristi två naturer. Östkyrkans spekulativa teologi fortfor och den stora frågan berörde hur Jesus å ena sidan likt en person och en enhet kan vara frälsaren om man å andra sidan bortser honom vara både människa och Gud?
Om inte dessa två naturer förenats i Kristus faller hela idén om frälsningen. Följden blir att människan återigen står utanför gudomliggörelsen. Frågan var således huruvida Kristus natur eller person skulle definieras. Var han två personer eller en person med två naturer? Var han en person vars natur var en blandning av både gudomligt och mänskligt?
Monofysiterna utgick från den alexandrinska teologin och ansåg att Kristus var en enhet med en sammanhängande natur vilket fick till följd att Hans mänsklighet blev underordnad den gudomliga efter inkarnationen. Han blev gudamänsklig. Sedermera kom denna grupp att slutgiltigt ställa sig utanför de beslut som togs vid konciliet i Kalcedon år 451 varför dem mer rättvist bör kallas ”icke-kalcedoniska” än monofysiter.
Den ortodoxa kyrkan antog däremot läran om Kristus som en person fast med två naturer, det vill säga en duofysitism, vars essens utgår från den antiokenska teologin vilken framhärdar Kristi sanna mänsklighet. Därmed finns det en distinktiv skillnad mellan det gudomliga och mänskliga.
Kristologiskt har vi alltså att göra med tre olika interpretationer i impliceringen av Kristi gudomlighet och mänsklighet. Polemiken mellan den alexandrinska, den antiokenska och den västra teologin tycktes sålunda vara tämligen svårlöst. Resultatet blev dock att den antiokenska teologin slutligen fick ge vika för den alexandrinska läran vid konciliet i Efesus år 449 varför det nu för vår del börjar bli synnerligen intressant.
Vid nästa koncilium i Kalcedon år 451 fick nämligen vare sig den alexandrinska eller den antiokenska teologin något gehör, istället antogs ett utifrån västkyrkan kristologiskt dogma vilket formulerades: två naturer i en person, utan sammanblandning eller förvandling, men oupplösligt och oskiljaktigt förenade. Därmed uppstod en tydlig avgränsning eftersom denna formulering betonade personens enhet och naturens olikhet.
Konsekvensen blev inte bara att östkyrkan sedermera splittrades, även den latinska och grekiska kyrkan kom framgent att gå åt skilda håll.